ZIKA VIRUS CONGENITAL SYNDROME, BASIC CONCEPTS

 

Luis  Jorge  Matos-Alviso1,  Luis Adolfo Santos-Calderón2,  Katy Lizeth Reyes- Hernández2, Ulises Reyes-Gómez3, Claudia Santamaria-Arza3, Gerardo López-Cruz3, Manuel Ulises Reyes-Hernández4, Alejandra V. López-Días5,  Armando Quero-Hernández3, Jesús de Lara-Huerta6

 

1  Hospital General Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores       del Estado. Acapulco, Guerrero. México.

 2  Universidad Autónoma de San Luis Potosí. México.

 3  Academia Mexicana de Pediatría. México.

 4  Departamento de Medicina Materno-Fetal Centro Médico “La Raza”. Instituto Mexicano del Seguro Social. México.

 5  Facultad de Medicina. Universidad Autónoma Benito Juárez de Oaxaca. México

 6  Hospital Infantil Universitario de Torreón. México.  

 Correspondencia: Luis Jorge Matos. Hospital General Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado. Acapulco, Guerrero. México.  Correo electrónico: matos443@hotmail.com

 

Recibido: 20 de febrero de 2018.

Aceptado: 05 de marzo de 2018.

 

 

RESUMEN

 

El presente artículo aborda los conceptos básicos de las principales características clínicas del síndrome congénito por virus zika (CZS), recientemente descrito y que ha afectado a un gran número de neonatos en América Latina. Se establecen los criterios clínicos y diagnósticos para identificarlo y diferenciarlo de otros síndromes muy parecidos.

 

Palabras clave: Síndrome, Disrupción Cerebral Fetal; Microcefalia; Artrogriposis

 

ABSTRACT

 

This article deals with the basic concepts of the main clinical features of congenital zika virus syndrome (CZS), recently described and which has affected a large number of infants in Latin America. Clinical and diagnostic criteria are established to identify and differentiate it from other very similar syndromes.

 

Keywords: Syndrome; Fetal Brain disruption; Microcephaly; Arthrogryposis

 

INTRODUCCIÓN

 

El   Síndrome Congénito por  virus  zika (CZS por sus siglas en inglés), fue descrito  recientemente  y  aún se encuentra  en  fase  de  investigación.  Se  considera  una  nueva  enfermedad  teratogénica , ocasionado  por el virus Zika  (arbovirus  del  género  Flavivirus, RNA-virus)  muy  cercano  filogenéticamente  a  virus  como  el dengue, fiebre amarilla,  encefalitis  japonesa  y   virus  del  nilo  occidental,  entre otros (1,2).

 

El virus  Zika  se  adquiere  a  través  de  la  picadura  de  mosquitos  Aedes  aegypti  y  Aedes  albopictus  hembras,  infectados  con  el  virus.  Se  puede  trasmitir    también  por  la  vía  sexual  o  en  forma  prenatal  durante  la  gestación (3,4).

 

El  virus  Zika (ZIKV)  fue  notificado  por  primera  vez  en América  Latina  a  principios  de  2015,  reportándose  los  primeros  casos  en  el  nordeste  de Brazil (5). Las  investigaciones  clínicas,  epidemiológicas  y  de  laboratorio,  concluyeron  que  la  infección  durante  la  gestación  provocaba  transmisión  uterina  del (ZIKV)  afectando  el  desarrollo  embrionario (disrupción)  causando  microcefalia  y  afecciones  graves  en  el desarrollo  cerebral (6,7).  

 

Las  características  clínicas del CZS  son consecuencia  de  la afectación  neurológica  directa  y  la pérdida  de  volumen  intracraneal,  ocasionando   alteración  estructural  y  funcional (8,9). Las  alteraciones  estructurales  incluyen  morfología  craneal,  anomalías  cerebrales,  anomalías  oculares  y  contracturas  congénitas.  Las  alteraciones  funcionales  están relacionadas  exclusivamente  con  el  deterioro  neurológico (10-12).

 

Morfología  Craneal

 

La microcefalia  severa (más  de  tres desviaciones percentilares  por  debajo  de  la  media)  que  se presenta  con  la  infección  intrauterina por ZIKV   suele  acompañarse  de  sutura  craneal  superpuesta, hueso  occipital  prominente  y cuero  cabelludo  redundante.  Frecuentemente  existe  desproporción  craneofacial  extrema  con  depresión  de  los  huesos  frontales  y  parietales (13-15).

 

Entre  los  lactantes  con  microcefalia  severa   el  grado  de  deformación  de  la bóveda  craneal  varía en relación al  fenotipo  de  disrupción  cerebral  fetal  (6,7).

 

Anomalías   cerebrales

 

 

La  neuropatía  cerebral  crónica  de  niños  infectados por ZIKV,  tiene  un  gran  parecido   a  los afectados  por el  citomegalovirus (CMV)  congénito. (16)   La diferencia  es  la  distribución  de  las  calcificaciones  intracraneales (típicamente subcorticales en  la  infección  congénita  por   ZIKV  y  periventriculares  en  el  CMV)  (17).

 

Se  han  identificado  una  serie  de  anomalías  que  incluyen,  presencia  de  calcificaciones  difusas,  principalmente   de  localización  subcorticales;  aumento  de  los  espacios  líquidos (ventriculares  y  extra axiales); adelgazamiento  cortical  con  anormalidades en las circunvoluciones, (polimicrogiria, paquigiria, agiria ); hipoplasia  o  ausencia  del  cuerpo  callosos; disminución  de  la  mielina; e  hipoplasia  del cerebelo  o  del  vermis  cerebeloso (16-18).

 

También  se  han  identificado  calcificaciones  en  los  ganglios  basales  y  en  el  tronco  encefálico.  Algunas  de  estas  anomalías  cerebrales  pueden ser  detectadas   prenatalmente  con ecografía  o  imagen  de  resonancia magnética (18-20).  En casos  de  microcefalia  grave,  la  fontanela  anterior  es  frecuentemente  muy  pequeña  o  puede  estar  cerrada,  dificultando  el  estudio  por  ultrasonografía  transfontanelar  en  los  recién  nacido (19,20).    

 

El  daño  del  sistema  nervioso  central  ocasionado  por el  ZIKV  es  probablemente  debido  a  lesión  celular  directa  como  ZIKV (14,21,22) y  se  han  identificado  ZIKV  vivos en  el  tejido  cerebral  de  lactantes  con  microcefalia (12,23).           

 

Anomalías   oftálmicas

 

Las   anomalías  estructurales  oculares  más  frecuentes  son  en  particular  microftalmia  y  coloboma,  cataratas  congénitas y calcificaciones  intraoculares (24,25).

 

Se han reportado  casos  de  atrofia  coriorretiniana,  retina  pigmentaria  y  atrofia  del  nervio  óptico.  Las  series  de  20  o  más  lactantes  con  microcefalia  asociada  a  ZIKV   reportan  anomalías  oftálmicas   en  un  24% a 55%.  La infección por ZIKV  a  diferencia  de  otras  infecciones  congénitas,  en   esta  las lesiones  retinianas como  la  atrofia  coriorretiniana  bien  definida  y  la  pigmentación  macroscópica, que  afectan  generalmente  a  la  región  macular  son  únicas  en la  infección  por  ZIKV (24-27).

 

Contracturas  congénitas

 

Se  han  descrito  contracturas  congénitas  de  una  o  múltiples  articulaciones (artrogriposis múltiple  congénita  o  artrogriposis) en  fetos  y  recién  nacidos  con  infección  congénita  por ZIKV.  El  cuadro clínico  de   las  contracturas  congénitas  varía  de  acuerdo  a   la  localización  proximal  o  distal,  la  lateralidad,  el  miembro  superior  o  inferior  y  la  gravedad  reflejada  por  el  daño  neurológico (28).

 

Los  factores  neurogénicos  que  afectan  el  tracto  córticoespinal,  las  neuronas  motoras  o  sus  interacciones   pueden  causar  anomalías   motrices  fetales,  lo  que  provoca  una  disminución  de  los  movimientos  fetales  y  de  las  contracturas.  El  mecanismo  específico  para  las  contracturas  con  infección  prenatal  de  ZIKV   aún  no se  conocen  completamente (29).

 

Secuelas   neurológicas

 

La   información  sobre  los  resultados  y el  desarrollo  a  largo  plazo  en  los  lactantes infectados  congénitamente  por  ZIKV  es  escasa.  La  mayoría  ha  presentado  secuelas  neurológicas  graves  y  discapacidades  cognitivas,  convulsiones  y  trastornos  en  los  mecanismos  de  la  deglución,  lo  que  lleva  a  la  falta  de  progreso. El  examen  neurológico  de  los  recién  nacidos  afectados   ha  mostrado  hipertonía  y  espasticidad,  llanto  excesivo,  disfagia  y  con  menor  frecuencia, hipotonía (30).

 

Diagnóstico  diferencial

 

El diagnóstico  diferencial  incluye  tanto  etiologías  infecciosas  como  genéticas.   Las  similitudes con el virus citomegalovirus (CMV)  por las  lesiones  cerebrales, y  la  microcefalia  -como ocurre con  otras  infecciones  congénitas  como  el virus  de  la  inmunodeficiencia  humana,  varicela-zoster  y  rubeola- obligan a  hacer el diagnóstico diferencial  mediante las pruebas de laboratorio,  identificación del virus  y  los  hallazgos  clínicos  adicionales como lo es la presencia  o  no  de  hepatomegalia, erupción  cutánea y calcificaciones craneales,  ayudan a  diferenciar estas etiologías de la infección por ZIKV (16,17).

 

Aunque  muchos de  los componentes  de  este  CZS  son  comunes  a  otras  infecciones  congénitas,  hay seis  caracteristísticas  que  la  distinguen de  otras  infecciones  o  son  únicas  en el CZS: Microcefalia  grave  con  cráneo  parcialmente  colapsado; corteza  cerebral  delgada  con  calcificaciones  subcorticales; cicatrices  maculares  y  moteado  pigmentario  focal  de  la  retina; contracturas  congénitas; hipertonía  temprana  marcada  y  síntomas  de  afectación  extrapiramidal. Por ello ante cualquiera de estos datos habrá que sospechar CZS y realizar examenes complementarios   (Ver cuadro 1 y figuras 1 y 2).

 

 

 

 

 

Figura 1.  A,B,C,D  de  microcefalia en Zika. Tomadas de BMJ 2015  http://www.bmj.com/cgi/doi/10.1136/bmj.i1901. Nótese que la microcefalia es grave con gran colapso craneal (B), dato típico de microcefalia por esta entidad

 

 
 

Figura 2. Fotografías A-F  corteza  cerebral  delgada  con grandes calcificaciones  subcorticales, (A y B) así como cicatrices  maculares  criterios básicos para el diagnóstico radiológico complementario de Zika.

 

La  Organización Mundial de la Salud (OMS)  ha tipificado  esta  entidad  nueva  con los  siguientes  criterios:

 

·      Caso  sospechoso de SCZ:  Recién  nacido  vivo que  presente  microcefalia (medida  del  perímetro  cefálico  por  debajo  de  dos  desviaciones  estándar  a  las  24 hrs  después  de  nacer), alguna  malformación  congénita  del  sistema nervioso central  y  cuya  madre  durante  el  embarazo  haya  tenido  antecedentes  de  residencia  o  viaje  a  un  área  con  presencia  de  vectores  del  ZIKV  o  haya  tenido  relaciones  sexuales  sin  protección  con  una  pareja  que  haya  tenido  antecedentes  de  residencia  o  viaje  a  un área  con  presencia  de  vectores  de  ZIKV.

 

·      Caso  probable  de SCZ:  Recién  nacido  vivo  que  cumpla  los  criterios  de  caso  sospechoso  y  presente  alteraciones  morfológicas  diagnósticas  por  cualquier  método  de  imagen,  excluidas   otras  causas   probables  o cuya  madre  haya   presentado  exantema   durante  el  embarazo.

 

·      Caso  confirmado de SCZ : Recién  nacido  vivo  de  cualquier  edad  gestacional  que  cumpla  con  los  criterios  de  caso  sospechoso  y  en  quienes  se  haya  confirmado  por  laboratorio  la  infección  por  ZIKV,  independiente  de  la  detección  de  otros  agentes.

 

El  ZIKV   ha   surgido   como   un   fenotipo   distinto a lo ya descrito en mas de una década y   la  descripción  de  este  nuevo  fenotipo tiene un comportamiento inusual con gran afinidad de afectación al tejido cerebral (virus neurótropo). El estudio de este fenotipo  puede  ayudar  en realizar  una  evaluación  etiológica  y  diagnóstica  adecuada,  para  iniciar  el  tratamiento, seguimiento  multidisciplinario  y  especializado. Pero sobre todo para el desarrollo de una vacuna de virus vivos atenuada o de ácidos nucleicos (31, 32).

 

CONCLUSIÓN

 

Las  investigaciones  clínicas,  epidemiológicas  y  de  laboratorio,  confirman que  la  infección  durante  la  gestación  provoca  transmisión  uterina  del (ZIKV)  afectando  el  desarrollo  embrionario (disrupción)  causando  microcefalia  y  afecciones  graves  en  el desarrollo  cerebral, del producto de la concepción.  Por todo ello en considerada en este momento como una enfermedad teratogénica.

 

Las  características  clínicas del CZS  son consecuencia  de  la afectación  neurológica  directa  y  la pérdida  de  volumen  intracraneal,  ocasionando   alteración  estructural  y  funcional.    Las  alteraciones  estructurales  incluyen  morfología  craneal,  anomalías  cerebrales,  anomalías  oculares  y  contracturas  congénitas.  Las  alteraciones  funcionales  están relacionadas  exclusivamente  con  el  deterioro  neurológico.

 

Aunque  muchos de  los componentes  de  este  CZS  son  comunes  a  otras  infecciones  congénitas,  hay cinco  caracteristísticas  que  la  distinguen de  otras  infecciones  o  son  únicas  en el CZS:  Microcefalia  grave  con  cráneo  parcialmente  colapsado, corteza  cerebral  delgada  con  calcificaciones  subcorticales, cicatrices  maculares  y  moteado  pigmentario  focal  de  la  retina, contracturas  congénitas, hipertonía  temprana  marcada  y  síntomas  de  afectación  extrapiramidal.

 

El desarrollo de una vacuna específica de protección a las niñas y adolescentes, que en un futuro próximo seran madres gestantes es una medida de Atención Primaria prioritaria en este momento para evitar en el futuro,  el daño al producto que pudiera originar la infección natural.

 

REFERENCIAS

 

1.     Petersen LR, Jamieson DJ, Powers AM, Honein MA. Zika virusN Engl J Med. 2016; 374(16):1552

 

63.

 

2.     Barreiro P. Evolving RNA virus pandemics: HCV, ebola, chikunguya, and now zika. AIDS Rev. 216, 18 (1): 54-5.

 

3.     S.Ioos, HP, Mallet I, Leparc Goffart V, Gauthier T, Cardoso, M, Herida. Current Zika virus epidemiology and recent epidemics. Medicine et maladies infectieuses 44 (2014) 302-17.

 

4.     Musso, D., Roche, C., Robin, E.Nhan, T.Teissier, A.et al.Potential sexual transmission of Zika virus. Emerg Infect Dis 2015; 21: 359-61

 

5.     Zanluca C, Melo VC, Mosimann AL, Santos GI, Santos CN, Luz K. First report of autochthonous transmission of Zika virus in Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2015; 110(4):569-572.

 

6.     Bobadilla ML, Corona RA. Report and review of the fetal brain disruption sequenceEur J Pediatr. 2001; 160(11): 664-7

 

7.     Besnard M, Eyrolle GD, Guillemette AP, et al. Congenital cerebral malformations and dysfunction in fetuses and newborns following the 2013 to 2014 Zika virus Epidemic in French Polynesia. Euro Surveill. 2016; 21(13): 14-21

 

8.     Oliveira MS, Malinger G, Ximenes R, Szejnfeld PO, Alves SS, Bispo de FA. Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly: tip of the iceberg? Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 47(1): 6-7       

 

9.     Werner H, Sodre D, Hygino C, et al. First-trimester intrauterine Zika virus infection and brain pathology: prenatal and postnatal neuroimaging findings. Prenat Diagn. 2016; 36(8): 785-9

 

10.   Cavalheiro S, Lopez A, Serra S, et al. Microcephaly and Zika virus: neonatal neuroradiological aspectsChilds Nerv Syst. 2016; 32(8): 1349.

 

11.   Hazin AN, Poretti A, Turchi Martelli CM, et al; Microcephaly Epidemic Research Group. Computed tomographic findings in microcephaly associated with Zika virus. N Engl J Med. 2016; 374(22):2193-

 

12.   Qian X, Nguyen HN, Song MM, et al. Brain-region-specific organoids using mini-bioreactors for modeling ZIKV exposure. Cell. 2016; 165(5):1238-54.

 

13.   Dain GH, da Silva PM, Moura PS, Dias SS, Bastos BM. Cranial bone collapse in microcephalic infants prenatally exposed to Zika virus infection. Neurology 2016; 87(1):118-9.

 

14.   Mlakar J, Korva M, Tul N, et al. Zika virus associated with microcephaly. N Engl J Med. 2016; 374(10):951-8.

 

15.   Moron AF, Cavalheiro S, Milani H, et al. Microcephaly associated with maternal Zika virus Infection. BJOG. 2016; 123 (8):1265-9.

 

16.   Parmar H, Ibrahim M. Pediatric intracranial infections. Neuroimaging Clin N Am. 2012; 22(4): 707-25

 

17.   Averill LW, Kandula VV, Akyol Y, Epelman M. Fetal brain magnetic resonance imaging findings in congenital cytomegalovirus infection with postnatal imaging correlation. Semin Ultrasound CTMR. 2015; 36(6): 476-86.

 

18.   Brasil P, Pereira JP Jr, Raja GC, et al. Zika virus infection in pregnant women in Rio de Janeiro: preliminary report [published online March 4, 2016]. N Engl J Med. 45.

 

19.   Werner H, Fazecas T, Guedes B, et al. Intrauterine Zika virus infection and microcephaly:Correlation of perinatal imaging and three-dimensional virtual physical models. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016; 47(5): 657-60.

 

20.   Microcephaly Epidemic Research Group. Microcephaly in infants, Pernambuco State, Brazil, 2015.  Emerg Infect Dis. 2016; 22(6):1090-3.

 

21.   Driggers RW, Ho CY, Korhonen EM, et al. Zika virus infection with prolonged maternal viremia and fetal brain abnormalities. N Engl J Med. 2016; 374 (22): 2142-51.

 

22.   Martines RB, Bhatnagar J, de Oliveira RM, et al. Pathology of congenital Zika syndrome in Brazil: a case seriesLancet. 2016; 388(10047): 898-904.

 

23.   Garcez PP, Loiola EC, Madeiro da Costa R, et al. Zika virus impairs growth in human neurospheres and brain organoids. Science. 2016; 352(6287):816-8.

 

24.   Ventura CV, Maia M, Bravo-Filho V, Gois AL, Belfort R Jr. Zika virus in Brazil and macular atrophy in a child with microcephaly. Lancet. 2016; 387 (10015): 228.

 

25.   De Paula Freitas B, de Oliveira Dias JR, Prazeres J, et al. Ocular findings in infants with microcephaly associated with presumed Zika virus congenital Infection in Salvador, Brazil [published online February 9, 2016]. JAMA Ophthalmol. Doi: 10.1001/jamaophthalmol.2016.0267 29

 

26.   Guillemette AP, Besnard M, Eyrolle-Guignot D, Jouannic JM, Garel C. Prenatal brain MRI of fetuses with Zika virus infection. Pediatr Radiol. 2016; 46(7):1032-9.

 

27.   Ventura CV, Maia M, Ventura BV, et al. Ophthalmological findings in infants with microcephaly and presumable intra-uterus Zika virus infection. Arq Bras Oftalmol. 2016; 79(1):1-3.

 

28.   Ventura BV, Maia M, Travassos SB, et al. Risk factors associated with the ophthalmoscopic findings identified in infants with presumed Zika virus congenital infection. JAMA Ophthalmol. 2016; 134(8): 912-8

 

29.   Van der Linden V, Filho EL, Lins OG, et al. Congenital Zika syndrome with arthrogryposis.  retrospective case series study. BMJ 2016;354:i3899.

 

30.   Sarno M, Aquino M, Pimentel K, et al. Progressive lesions of central nervous system in microcephalic fetuses with suspected congenital Zika virus syndrome [published online September 19, 2016]. Ultrasound Obstet Gynecol. doi: 10.1002 /uog.17303

 

31.   Corona RJ, Corona RE, Romero VE, Hernández RJ, Bobadilla ML, Corona RA. Report and review of the fetal brain disruption sequence. Eur J Pediatr. 2001; 160(11): 664-7.

 

32.   Gathany J, Gerald R, Kovacs P.  Biomedical Advanced Research and Development ... US Zika Vaccine Goals. 5. 2016-2018.