El posible rol de la lidocaína en la pandemia

El posible rol de la Lidocaína en la pandemia por COVID-19, Revisión Narrativa 

The possible role of Lidocaine in the COVID-19 Pandemic, Narrative Review

Oscar RafaelPérez-González 1,2, AlejandraAguirre-Crespo 1,  Fernanda Suárez-Fernández 3

1Servicios Estatales de Salud y Secretaría de Salud de Quintana Roo

2 Anesthesiology and Surgical Oncology Research Group, Houston, Texas, USA

3Universidad Anáhuac Cancún  

Correspondencia: Oscar Rafael Pérez González. Correo electrónico: Esta dirección de correo electrónico está protegida contra spambots. Usted necesita tener Javascript activado para poder verla.

Recibido: Octubre de 2020

Aceptado: Noviembre de 2020

RESUMEN

Introducción. La limitada disponibilidad de fármacos debido al desabasto mundial, consecuencia de la contingencia de salud por COVID-19, han orillado al cuerpo médico a buscar alternativas que permitan continuar con el manejo de pacientes bajo ventilación mecánica invasiva.

Se realizó una revisión sistemática de la literatura y se plantean diversos mecanismos moleculares y celulares que permitan limitar la liberación de factores pro-inflamatorios y algógenos, que además, pudiesen compartirse en la tormenta de citocinas inducida por COVID-19. Se obtuvo información que permitió sustentar un probable vínculo terapéutico de la lidocaína como adyuvante en pacientes con SDRA por COVID-19 como un posible mediador de factores inflamatorios humerales y celulares.

Materiales y métodos. Se condujo una búsqueda sistematizada en una serie de bases de datos como PubMed, EMBASE, MEDLINE, the Cochrane trial register, así como buscadores web.

En cada una de las bases los autores realizaron una búsqueda individualizada desde el inicio de la epidemia en diciembre de 2019  hasta septiembre de 2020, debido a la escasa disponibilidad de estudios aleatorizados y meta-análisis, no fue posible realizar una evaluación cuantitativa de los trabajos publicados, motivo por el cual, se conduce una revisión narrativa de la evidencia disponible.

Resultados. Se obtuvo información que permitió sustentar un probable vínculo terapéutico de la lidocaína como adyuvante en pacientes con Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) por COVID-19 como un posible mediador de factores inflamatorios humerales y celulares.

Discusión. El uso de lidocaína, si bien, no fue intencionado para con mecanismos celulares y humorales inflamatorios, parece tener un fundamento más o menos sólido para tal efecto y es con este tipo de propuestas, que se pretende proponer nuevas bases terapéuticas para una de las enfermedades más relevantes de los últimos tiempos, ya que de ser así, estaríamos ante la posibilidad de un agente terapéutico que permita modular el daño orgánico causado por COVID-19.

Palabras clave:SARS-COV2, citocinas, cascada inflamatoria, sedación, analgesia, inmune.

ABSTRACT

Introduction. The limited availability of drugs due to the global shortage due to the current health contingency has led the medical team to seek alternatives that allow continuing with the management of patients under mechanical ventilation.

A systematic review of the literature is carried out and various molecular and cellular mechanisms are proposed, which allow limiting the release of pro-inflammatory and algogenic factors that could also be shared in the cytokine storm induced by COVID-19. Information was obtained that allowed to support a probable therapeutic link of lidocaine as an adjuvant in patients with ARDS due to COVID 19 as a possible mediator of humeral and cellular inflammatory factors.

Material and Methods. A systematic search was performed in databases such as PubMed, EMBASE, MEDLINE, The Cochrane Trial Register, as well as web browsers.

Authors performed individual database search from december 2019, until september 2020. Due to scarce available evidence in randomized studies and meta-analysis, quantitative assessment of published works was not possible, thus narrative review was conducted instead.

Results. Information was obtained that allowed to support a probable therapeutic link of lidocaine as an adjuvant in patients with Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) due to COVID-19 as a possible mediator of humeral and cellular inflammatory factors.

Discussion. The use of lidocaine, although it was not intended for inflammatory cellular and humoral mechanisms, seems to have a more or less solid foundation for such an effect and it is with this type of proposal that it is intended to propose new therapeutic bases for one of the diseases most relevant in recent times, since if so, we would be facing the possibility of a therapeutic agent that allows modulating the organic damage caused by COVID-19.

Keywords:SARS-COV2, cytokine, inflammatory cascade, sedation, analgesia, immune.

INTRODUCCIÓN

A raíz de la contingencia de salud actual desencadenada en la ciudad de Wuhan, China desde diciembre de 2019, los sistemas de salud a nivel mundial se han enfrentado a una situación sin precedentes no sólo en el ámbito médico, sino también en el político y económico.

Los gobiernos de todos los países han tenido que adecuar una serie de estrategias que les permitan limitar el avance de la pandemia, la adecuada optimización y gestión de recursos, que permitan la atención del creciente número de casos diagnosticados con infección por SARS-COV2.

De acuerdo con cifras del Centro de Medios para Coronavirus de la Universidad Johns Hopkins, para octubre de 2020, se estima un total de 34, 423, 675 casos a nivel global, con México ocupando el noveno lugar sumando 748,315 casos y 78, 078 defunciones[1] (1).

Recientemente, la limitada disponibilidad de fármacos debido al desabasto mundial, orilló al cuerpo médico de todas las unidades hospitalarias a buscar alternativas que permitieran continuar con el manejo de pacientes bajo ventilación mecánica invasiva.

El papel de los anestésicos locales usados de forma intravenosa tiene su origen en el contexto de analgesia perioperatoria, sirviendo como parte fundamental en el manejo de pacientes post-operados. Desde esta perspectiva, se plantearon diversos mecanismos moleculares y celulares que permitan limitar la liberación de factores pro-inflamatorios y algógenos, que además, pudiesen compartirse en la tormenta de citocinas inducida por COVID-19.

MÉTODO

Se condujo una búsqueda sistematizada en una serie de bases de datos como PubMed, EMBASE, MEDLINE, The Cochrane trial register, así como buscadores web. En cada una de las bases los autores realizaron una búsqueda individualizada desde el inicio de la epidemia en diciembre 2019 hasta septiembre de 2020.

Del total de publicaciones verificadas, se realizó la revisión de títulos y resúmenes con la validación del contenido, posteriormente, la revisión y análisis detallado de cada una de las publicaciones, ampliando la disponibilidad de información según bibliografía consultada.

La estrategia utilizada, utilizó métodos validados por Colaboración de Cochrane, así como Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses statement (PRISMA).

Los términos de búsqueda, incluyeron combinaciones de Encabezados de Asignaturas Médicas (MeSH) como: “lidocaína” y “citocinas” o “tormenta de citocinas” y “coronavirus” o “sars”, no se incluyeron filtros adicionales.

Como criterios de inclusión y exclusión se incluyeron todas las publicaciones que describieran la relevancia de tormenta de citocinas en infección por SARS, efecto de lidocaína en inmunidad celular y humoral y descripción de fisiopatología en infección por SARS.

Debido a la escasa disponibilidad de estudios aleatorizados y meta-análisis, no fue posible realizar una evaluación cuantitativa de los trabajos publicados, sólo una publicación, estableció una relación entre el uso de lidocaína intravenosa y activación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) como posible rol modificador de la enfermedad ocasionada por el virus SARS-COV2.

RESULTADOS

La búsqueda realizada arrojó 24 resultados, siete fueron considerados para revisión y análisis del contenido en su totalidad, de los cuales sólo en una publicación se estableció un vínculo sobre el uso de lidocaína y el tratamiento de infección por el virus SARS-COV2, del total de información recabada.

Del resto de publicaciones, se obtuvo información que permitió sustentar un probable vínculo terapéutico de la lidocaína como adyuvante en pacientes con Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA) por COVID-19 como un posible mediador de factores inflamatorios humerales y celulares. 

DISCUSIÓN

La evidencia disponible, propone diversos mecanismos fisiopatológicos, sin embargo, uno de los más relevantes es la respuesta inmune del huésped asociada directamente con mayor gravedad en la presentación de la patología y por tanto, incremento en la mortalidad(2, 3).

De la misma manera, considera un aumento significativo en factores pro-inflamatorios como interleucina 2 (IL-2), interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8) e interleucina 10 (IL-10), factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), proteína 10 inducida por interferón gamma (IP10) entre al menos 150 mediadores inflamatorios que han sido descritos(4). De manera paralela, la infección por SARS-COV2 parece conducir a activación celular de diversas líneas como linfocitos T colaboradores (Th17), así como diferenciación de linfocitos CD4+(5).

Durante la pandemia, el incremento exponencial en la demanda de atención en las terapias intensivas a nivel mundial, desencadenó un desabasto global de insumos y fármacos para el mantenimiento de la sedación y analgesia en pacientes bajo ventilación mecánica invasiva; es bien conocido el rol de la lidocaína en el periodo perioperatorio no sólo como anestésico local, sino como adyuvante en analgesia postoperatoria y manejo de síndromes dolorosos complejos, sin embargo, de manera más reciente, surgen aplicaciones en el campo de la oncología y es precisamente ahí donde se han expuesto diversos mecanismos de inmunomodulación tanto celular como humoral, que coinciden con los anteriormente mencionados en la infección por SARS-COV2.

A diferencia de la infección por SARS-COV2, el contexto en el que se inició la investigación sobre la interacción lidocaína/sistema inmune, fue perioperatorio, por lo que el desencadenante es el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, sin embargo, esta activación de sistema nervioso central parece condicionar modificaciones similares en inmunidad tanto celular como humoral.

Esta cascada desordenada de factores inflamatorios es mejor conocida como tormenta de citocinas y es considerada una red compleja de procesos que aún no hemos logrado entender del todo y es precisamente Tisoncik quien la describe como una serie de procesos que se sobreponen de manera redundante y alternada(6).

La alteración del equilibrio en factores inflamatorios desencadenada por COVID-19 parece comenzar en la unión del virus con la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ACE2) y su posterior internalización hacia la célula; seguida de activación del eje ACE/Angiotensina II/Receptor AT1 conduce a estimulación del complemento y acentuando por tanto la respuesta liberadora de citocinas(7).

Actualmente sabemos que el receptor des-Arg9-bradicinina (DABK) es un factor inflamatorio pulmonar, cuya desactivación por la ACE2 se encuentra alterada por la infección asociada a SARS-COV2; esta alteración crea un efecto de sinergia pro-inflamatoria, resultando en un estado orgánico inflamatorio sin control, aumento en el reclutamiento de neutrófilos e incremento en los cambios pulmonares patológicos asociados a SDRA.

Notoriamente, la llamada tormenta de citocinas ha cobrado mayor relevancia al relacionarse con una mala evolución clínica entre los pacientes infectados por SARS-COV2, siendo aquellos ingresados a unidades de cuidados intensivos (UCI) los que presentaron mayores concentraciones de citocinas, además de mayor expresión de líneas celulares relacionadas con inflamación, observándose de manera preocupante una supresión importante de interleucinas cuatro y diez, conocidas por sus efectos para suprimir el estado inflamatorio(8).

Integrando la información previa, se corrobora que en la infección por SARS-COV2 el desarrollo de SDRA se encuentra principalmente asociado con la tormenta de citocinas y por ende representan un objetivo claro para intervenciones terapéuticas relevantes.

Una vez establecido lo anterior, consideramos conveniente establecer el precedente sobre el uso de lidocaína en pacientes con SDRA secundario a infección por SARS-COV2, ya que de manera inicial, su relación no parece del todo obvia.

Inicialmente, la necesidad de implementar el uso de lidocaína en el contexto del paciente intubado por SDRA asociado con SARS-COV2 se fundamenta en su uso como adyuvante en analgesia, sin embargo, se plantean otros mecanismos moleculares que pudieran mejorar la evolución clínica de pacientes en estados pro-inflamatorios.

En diversos trabajos se ha demostrado que existe una relación directa, tanto in vivocomo in vitro, entre el uso de lidocaína intravenosa con la disminución de citocinas proinflamatorias; Ortiz et al, describieron un efecto marcado en la inhibición de IL-1, IL-6, IL-10, IFNγ y TNF-α(9).

De manera paralela, se han descrito otros mecanismos probables de inmuno-modulación, por ejemplo, en el receptor de factor de crecimiento epidérmico que finalmente deriva en modulación de vías de quinasas activadas por mitógeno (MASPK)(10). Otros mecanismos propuestos son inhibición de canales NaV1.5(11), inhibición mitocondrial(12), reducción del influjo de calcio (13), inhibición canal de catión potencial de receptor transitorio M7(14), además de efectos mediados por alteraciones en ADN, ya sea dependientes de ciclo celular, efectos en la des-metilación e incluso modulación genética(10).

Recientemente ha sido planteada una nueva perspectiva en la cual los neutrófilos parecen desempeñar un papel importante en el daño orgánico asociado con infección por SARS-COV2(15) aparentemente, uno de los mecanismos es la formación de estructuras en red compuestas de ADN y proteínas, que se estrujen del núcleo llamadas trampas extracelulares de neutrófilos (NETs)(16).

Al incremento descontrolado de estas estructuras se le conoce como NETosis y parece jugar un papel fundamental en distintas patologías como Lupus Eritematoso Sistémico, pre-eclampsia, infarto agudo al miocardio y sepsis(17-20), en algunos estudios in vitro,el suero de pacientes con COVID-19, parece desencadenar la liberación de NETs por los neutrófilos y los niveles aumentados de NETs tanto en plasma como en muestras de lavado broncoalveolar, se correlacionan con mayor severidad en SDRA inducido por neumonía(21).

Si bien, el mecanismo por el cual la lidocaína puede inhibir la NETosis no se encuentra aún precisado, se proponen la inhibición de proteína de la caja uno del grupo de alta movilidad(22) y el factor estimulante de colonias de granulocitos mediante el receptor tipo Toll 4(23) como algunos de los principales.

CONCLUSIONES

La infección respiratoria ocasionada por SARS-COV2 representa un enorme reto para los sistemas de salud a nivel global, la totalidad de los mecanismos fisiopatológicos de esta entidad nosológica dista notoriamente de ser entendida aún, sin embargo, a medida que avanzamos en ello, surgen nuevas dianas farmacológicas que nos permiten ampliar el panorama de forma gradual.

El uso de lidocaína, si bien, no fue intencionado para con mecanismos celulares y humorales inflamatorios, parece tener un fundamento más o menos sólido para tal efecto y es con este tipo de propuestas que se pretende proponer nuevas bases terapéuticas para una de las enfermedades más relevantes de los últimos tiempos, ya que de ser así, estaríamos ante la posibilidad de un agente terapéutico que permita modular el daño orgánico causado por COVID-19.

Una vez precisado lo anterior, se torna necesario cada vez más, ampliar la investigación básica y clínica de manera descentralizada dentro del sistema de salud mexicano y el presente trabajo busca precisamente contribuir a sentar las bases para futuros trabajos en este y otros temas.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses. 

Financiamiento: No hubo fuentes de financiamiento para este trabajo.  

REFERENCIAS

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